FACTORES DE RIESGO ASOCIADOS A LOS SARCOMAS DE PARTES BLANDAS PEDIÁTRICOS

RISKS FACTORS ASSOCIATED TO PEDIATRICS  SOFT TISSUE SARCOMAS. 

Josep Ferrís I Tortajada, Juan Antonio Ortega García***, Juan A. López Andreu**, Octavio Berbel Tornero***, Júlia Garcia i Castell*, Ester Llinares Riestra, Joaquín Aliaga Vera.

Rev Esp Pediatr 2001;57:445-457.


 

 

 

SUMMARY

Objective: The aim of this article is to divulge among paediatricians the risk factors (RF) associated with soft-tissue sarcomas (STS) to facilitate its prevention and early diagnosis.

Material and methods: Bibliographical systematic review of the last 30 years obtained principally from the Medline and supplemented by the Science Citation Index and Embase data bases, were included. The search profile was “paediatric and adult soft tissue sarcoma” and “risk factor”. The most important works were selected as well as the most relevant ones published earlier and quoted in the former.

Results: STS include an heterogeneous group of neoplasias, that constitute 7.4 % of all cancers during the first two decades of life. The most frequent histological types are  Rhabdomyosarcoma (40 %) and Fibrosarcoma (30 %). Epidemiological, clinical, immunological,  virological and genetic studies have identified diverse RF that determine a major risk to develop  STS during both the paediatric and adult epochs. The principal RF are A) Constitutional: 1) benign precursor injuries; 2) genetic syndromes (Li-Fraumeni’s syndrome, Retinoblastoma, Neurofibromatosis type 1, Gardner's syndrome, among others); 3) Immunodeficiencies; and 4) Other constitutional factors. B) Environmental: 1) Ionizing and non-ionizing radiations; 2) occupational exposures; 3) Drugs; and 4) Other environmental factors (parental tobacco,  marijuana and cocaine consume).

 Conclusions. 1) The aetiology of most STS is still unknown. 2) among constitutional RF stands out Li-Fraumeni's syndrome, Neurofibromatosis Type 1 and  Immunodeficiencies. 3) Environmental RF include ionizing radiations; occupational exposures to herbicides, dioxins and chloride of vinyl; as well as parental consumption of tobacco, marijuana and cocaine. 4) Imaging surveillance of high-risk paediatric population should be done with free-ionizing radiation techniques. 5) Further research on other RF is essential to improve our knowledge of STS biology and aetiology in order to implement an effective prevention.

 

Key Words: Soft-tissue sarcomas. Risk factors. Paediatric population. Rhabdomyosarcoma. Fibrosarcoma. Li-Fraumeni's syndrome. Neurofibromatosis type 1. Immunodeficiency. Ionizing radiation. Occupational exposure.


Resumen

Fundamento: El objetivo de este artículo es divulgar entre los pediatras los principales factores de riesgo (FR) asociados a los sarcomas de partes blandas (SPB) para facilitar su diagnóstico precoz y prevención.

Material y método: Revisión sistemática bibliográfica de los últimos 30 años obtenida principalmente del Medline y complementada en el Science Citation Index y Embase sobre los FR asociados a los SPB pediátricos. Se han seleccionado los trabajos más importantes y de sus referencias se han recuperado los más relevantes de los años previos a la búsqueda.

Resultados: Los SPB abarcan a un grupo heterogéneo de neoplasias, que constituyen el 7.4% de todos los cánceres durante las primeras dos décadas de la vida. Los dos tipos histológicos más frecuentes son el Rabdomiosarcoma (40%) y el Fibrosarcoma (30%). Estudios epidemiológicos, clínicos, inmunológicos, virológicos y genéticos han identificado diversos FR que condicionan un mayor riesgo de presentar SPB durante la época pediátrica y adulta. Los principales FR son A) Constitucionales: 1) Lesiones benignas precursoras ; 2) Síndromes genéticos ( Síndrome de Li- Fraumeni, Retinoblastoma, Neurofibromatosis Tipo 1, Síndrome de Gardner, y otros síndromes); 3) Inmunodeficiencias; y 4) Otros factores constitucionales. B) Medioambientales: 1) Radiaciones ionizantes y no ionizantes; 2) Exposiciones ocupacionales; 3) Fármacos; y 4) Otros factores medioambientales (consumo parenteral de tabaco, marihuana y cocaína).

Conclusiones. 1) La mayoría de las causas de los SPB son todavía desconocidas. 2) Entre los FR constitucionales destacan el Síndrome de Li-Fraumeni, la Neurofibromatosis Tipo 1 y las Inmunodeficiencias. 3) Los factores medioambientales más importantes son las radiaciones ionizantes; exposiciones ocupacionales a herbicidas, dioxinas y cloruro de vinilo; y el consumo de drogas recreacionales (tabaco, marihuana y cocaína) en los progenitores. 4) La población pediátrica de alto riesgo para desarrollar SPB debe ser monitorizada con métodos de diagnóstico por imagen que eviten las radiaciones ionizantes. 5) La investigación de otros FR es fundamental para conocer mejor la biología y etiología de los SPB y conseguir una prevención eficaz.

  Palabras clave: Sarcoma de partes blandas. Factores de riesgo. Población pediátrica. Rabdomiosarcoma. Fibrosarcoma. Síndrome de Li-Fraumeni. Neurofibromatosis Tipo 1. Inmunodeficiencias. Radiaciones ionizantes. Exposiciones ocupacionales.


INTRODUCCIÓN.

Los sarcomas de partes blandas (SPB) constituyen un grupo heterogéneo de neoplasias originadas de las células mesenquimales, cuya naturaleza multiestructural y funcional (tejido adiposo, fibroso, muscular estriado y liso, sinovial, vasos sanguíneos, etc) determina las variaciones fenotípicas de los diversos subtipos histológicos (1-4). Las células mesenquimales están presentes en todas las regiones anatómicas y por ello los SPB se pueden desarrollar en cualquier parte del organismo humano. (5-7)

En la Tabla I están descritos los diferentes tumores en sus formas benignas y malignas de cada tipo celular (1-8). No obstante conviene matizar que los términos “benigno” y “maligno” no corresponden siempre a su menor o mayor agresividad biológica con sus correlaciones pronósticas (1,3,5,6,8). El grupo benigno puede ser fácilmente tratado con una simple escisión (lipoma, leiomioma) o recurrir ferozmente con infiltración local como sucede con la fibromatosis tipo desmoide. Similarmente el grupo maligno abarca desde tumores de bajo grado, como el fibrosarcoma infantil con escasa capacidad metastásica, hasta de alto grado como el rabdomiosarcoma alveolar y el tumor neuroectodérmico periférico con gran agresividad local y a distancia.

La incidencia de los SPB en la época pediátrica, entendiendo como tal las primeras dos décadas de vida, es de 11 casos por millón, representando el 7.4% del total de neoplasias (7,9). Los SPB pediátricos están agrupados según la ICCC (International Classification of Childhood Cancer) en 5 subcategorías con los subgrupos e incidencias que están expuestos en la tabla II (9,10). Como se puede observar los dos tipos más frecuentes corresponden al rabdomiosarcoma (RMS) y al fibrosarcoma (FS), con casi el 40% y el 30% de los casos respectivamente.

La mayoría de los diversos  tipos histológicos de los SPB se asocian con alteraciones cromosómicas específicas que pueden ser utilizadas en algunos casos como ayuda o confirmación diagnóstica (Tabla III) (1-3,11-14). En ocasiones, por su localización inespecífica y por la indiferenciación celular, plantean el diagnóstico diferencial con otros tumores de partes blandas de células redondas o fusiformes, siendo de gran ayuda la realización de las técnicas descritas en la Tabla IV (1,5,6,15). El tratamiento es multidisciplinario con diversas combinaciones de cirugía, poliquimioterapia y radioterapia. El pronóstico depende de la histología, edad, localización, extensión y determinantes cromosómicos. La supervivencia relativa para todas las variedades de SPB a los 5 años es del 71% para el periodo de 1985-1994 con pequeños cambios respecto al periodo de 1975-1984 (5,9). Debido al escaso progreso real de los tratamientos empleados, el papel decisivo de la prevención recupera mayor protagonismo. A pesar de ello la mayoría de los esfuerzos económicos y humanos de la comunidad científica en general y sanitaria en particular van dirigidos al tratamiento, relegando y olvidando la parcela preventiva (16,17).

Como sucede con las restantes neoplasias humanas pediátricas o adultas, los factores etiológicos de la mayoría de los SPB son desconocidos (17,18). Pero estudios epidemiológicos, clínicos, inmunológicos, virológicos y genéticos están logrando identificar  diversos factores de riesgo para desarrollar estos tumores (19,20). El propósito del presente artículo es divulgar entre los pediatras los principales factores de riesgo asociados a los SPB con la modesta intención de que su conocimiento y difusión ayude al diagnóstico precoz y a prevenir algunos casos. Para su realización nos hemos basado en el análisis bibliográfico de los últimos 30 años obtenido principalmente del Medline y complementado con el Science Citation Index y Embase, sobre los FR relacionados a los SPB en la población pediátrica y adulta. Se han seleccionado los trabajos más importantes y de sus referencias se han recuperado los más relevantes de los años previos a la búsqueda. La decisión de englobar a la época pediátrica y adulta obedece a los siguientes motivos: a) la escasez de trabajos de base poblacional dirigidos a investigar las causas potenciales de los SPB en niños; b) superponerse la 2ª década de la vida en el segmento pediátrico o de adultos según el criterio variable de los investigadores; y c) los largos periodos de latencia de algunos factores de riesgo, determinan que a pesar de actuar en los primeros años de vida las neoplasias aparezcan después de los 20 años de edad. Por todo lo expuesto es conveniente y aconsejable que los pediatras conozcan los FR más importantes asociados a los SPB (Tabla V).


A.      FACTORES CONSTITUCIONALES.

 1           Lesiones precursoras. (1,5,8,19)

Como hemos comentado en la introducción y reflejado en la tabla I  los diferentes tipos de células mesenquimales desarrollan tumores específicos benignos y malignos. Globalmente las variedades benignas son 5 a 7 veces más frecuentes que sus equivalentes de SPB, pero habitualmente la gran mayoría de las variedades malignas se originan en regiones anatómicas sin ninguna lesión benigna preexistente. Muy raramente la transformación maligna de una tumoración benigna puede estar desencadenada por el uso de radiaciones ionizantes, documentándose casos de SPB (angiosarcomas, angioliposarcomas, angiofibrosarcomas, RMS, etc) a partir de angiomas tratados con dicha modalidad (19).

 

2           Síndromes genéticos.

Diversos síndromes de cáncer heredirario o familiar se asocian a un mayor riesgo para desarrollar SPB junto con otras variedades tumorales (Tabla VI) (21-28). Los tumores benignos o malignos incluidos en los síndromes genéticos de cáncer familiar presentan las características  descritas en la Tabla VII (22,23). A continuación comentaremos brevemente los principales síndromes de cáncer hereditario asociados a los SPB.

2.1          Síndrome de Li Fraumeni.

 

Fue inicialmente descrito en una revisión de 648 historias de RMS pediátricos, donde se encontraron a 4 familias con afectación de hermanos o primos y en los antecedentes familiares casos de cáncer de mama y otros tumores en adultos jóvenes (29). Además en las neoplasias se observó la existencia de un patrón autosómico dominante. Desde su primera descripción se ha demostrado este síndrome en diversos países y grupos raciales (30). Con la experiencia de más de un centenar de familias el fenotipo tumoral se ha ampliado a osteosarcomas, tumores cerebrales, leucemias, carcinoma corticoadrenal, tumores de células germinales, melanoma, carcinoma pulmonar, gástrico, pancreático y prostático (30-32). En los supervivientes de cáncer infantil existe una mayor susceptibilidad a desarrollar segundos tumores especialmente en las regiones irradiadas, siendo mayor el riesgo durante las dos primeras décadas de vida (25-31). Entre las madres de pacientes afectos de SPB, osteosarcomas o condrosarcomas, existe una mayor prevalencia a desarrollar cáncer de mama antes de los 40 años de edad (31,32).

Uno de los componentes principales, pero no el único como se creía inicialmente, es la presencia de mutaciones en el gen supresor tumoral p53, localizado en el cromosoma 17 p13 en las líneas germinales de algunas familias (31). Puede haber un subgrupo de familias con síndrome de Li-Fraumeni con un patrón muy típico de cánceres: alta frecuencia de neoplasias múltiples, osteosarcoma y tumores del sistema nervioso central, asociados siempre con mutaciones específicas del p53 en las células germinales. A pesar de los progresos en la biología molecular todavía no se conoce con exactitud el grado de extensión, penetración y la contribución causal del gen p53 en la etiopatogenia de este síndrome (32). No obstante la investigación y detección del gen supresor tumoral p53 tiene implicaciones muy importantes en el origen, monitorización y prevención futura de los miembros familiares afectos (25,27,28,31,32).

2.2          Retinoblastoma.

En los supervivientes de la variedad hereditaria de retinoblastoma, los SPB constituyen, después de los osteosarcomas, los tumores que con mayor frecuencia se desarrollan como segundos tumores (33,34). Los SPB se originan en exceso dentro de las regiones periorbitarias irradiadas pero también en localizaciones distantes, como extremidades inferiores y pacientes que no han recibido radioterapia (35). El gen supresor tumoral que está implicado tanto en la génesis del retinoblastoma como en los SPB secundarios es el gen del Retinoblastoma que está localizado en el cromosoma 13q14 (33-36). Además, dicho gen supesor también está deleccionado o mutado en los tejidos tumorales de algunos SPB esporádicos donde los subtipos morfológicos específicos evidencian defectos genéticos, incluyendo translocaciones cromosómicas, mutaciones puntiformes y pérdidas de alelos (34,36).

2.3          Neurofibromatosis tipo 1.

Otro síndrome hereditario autosómico dominante asociado a un mayor riesgo de SPB es la neurofibromatosis tipo 1 (37). En la población pediátrica se desarrollan con una frecuencia mayor de la esperada RMS, fibrosarcomas y liposarcomas (37,38). Después de la 2ª década de vida existe una mayor predisposición a aparecer sarcomas neurogénicos (38).

2.4          Síndrome de Gardner.

Esta modalidad de poliposis adenomatosa familiar incrementa el riesgo a desarrollar un amplio espectro de tumores mesenquimales, incluyendo a tumores desmoides, fibromatosis agresivas y más raramente fibrosarcomas (39,40).

2.5          Otros síndromes genéticos.

Los restantes síndromes reflejados en la Tabla VI se presentan con menos incidencia que los comentados previamente, remitiendo a los lectores interesados a la bibliografía específica (21-28,41).

 

3.       Inmunodeficiencias.

En pacientes trasplantados, especialmente renales, recibiendo drogas inmunosupresoras se ha observado un mayor riesgo a presentar SPB como el segundo grupo de tumores más frecuentes después de los linfomas no Hodgkin (42). En los síndromes de inmunodeficiencias primarias congénitas también se ha demostrado una mayor frecuencia de los linfomas y de los SPB (43). Se ha publicado una mayor propensión a desarrollar SPB en los pacientes con leucemia linfoide crónica, asociación atribuida aparentemente a la inmunodeficiencia que genera este tipo de leucemia (44). También la inmunodeficiencia ligada al linfoma de Hodgkin y al no – Hodgkin puede contribuir a un excesivo riesgo de SPB como segundos tumores en los supervivientes a largo plazo de dichos linfomas (45). La variedad más frecuente de SPB en las inmunodeficiencias primarias y secundarias es el sarcoma de Kaposi (SK) (42-45).

La constatación de que los SPB junto con los linfomas no – Hodgkinianos constituyen la gran mayoría de neoplasias asociadas a las inmunodeficiencias, sugiere la gran importancia de los mecanismos de inmunovigilancia intactos en la génesis y desarrollo de ambos grupos de tumores (43,45).

 4.       Otros factores constitucionales.

Las alteraciones en la circulación linfática como edemas y linfedemas crónicos, congénitos o secundarios a vaciamientos ganglionares post-cirugía mamaria se relacionan con un mayor riesgo a desarrollar SPB en dichas localizaciones (19,46). También se originan con mayor prevalencia en las zonas subyacentes a ulceraciones tórpidas y crónicas (47).

Algunos trabajos han asociado el RMS infantil con una historia materna de abortos, siendo el riesgo mayor a mayor número de abortos (48). La interpretación de estos datos sugiere la existencia de un factor de riesgo común de base genética o exógeno que transplacentariamente afecta al feto en las primeras fases de la gestación (49). Otro factor de la historia obstétrica encontrado en tres estudios epidemiológicos es el mayor riesgo asociado con una edad materna superior a 30 años que curiosamente no se observa en las mayores de 35 años (48,50,51).

Existen concordancia de la localización anatómica de RMS pediátricos con malformaciones congénitas. En un estudio necrópsico de 115 niños y adolescentes con RMS, el 32 % presentaban una o más anomalías congénitas subyacentes (52). Estos datos también apoyan la hipótesis de un factor común como se ha mencionado con los abortos (9,52).


 

 

A.      FACTORES MEDIOAMBIENTALES.

1           Radiaciones.

1.1          Radiaciones ionizantes.

La exposición fetal intrauterina a rayos X diagnósticos incrementa en dos veces el riesgo a desarrollar RMS infantil (53,54).

Globalmente una pequeña proporción de SPB son inducidos por el uso de la radioterapia externa (54). En un estudio de cohortes en registros de tumores se obsevó un incremento significativo de tumores conectivos después de cáncer de mama, ovario, testicular, cuello uterino y linfoma no-hodgkiniano, no siendo significativo en el linfoma de Hodgkin (55). Sin embargo en estudios hospitalarios de cohortes sobre niños y adultos tratados de enfermedad de Hodgkin, se encontraron riesgos mayores al esperado de 40 y 15 veces respectivamente, originándose el SPB sobre la región irradiada (54,56).

Las mujeres irradiadas para cáncer de mama y ovario, durante los primeros 10 años de evolución presentan un riesgo de 8 a 25 veces mayor al esperado de desarrollar SPB (57). También el riesgo de desarrollar sarcoma uterino está incrementado en supervivientes de cáncer de cuello uterino que han recibido radioterapia (58).

En niños diagnosticados de Retinoblastoma bilateral o familiar y en miembros de familias con el síndrome de Li-Fraumeni, se ha descrito un riesgo muy alto de desarrollar SPB radiogénicos después de breves períodos de latencia de 4 a 6 años (59). En las diversas series de pacientes irradiados y en los que aparentemente no coexiste una alteración genética, los SPB se han presentado tras un periodo de latencia de 2 a 40 años y con un tiempo medio de 8 a 10 años (60).

Los SPB secundarios a la radioterapia habitualmente se diagnostican en estadíos más avanzados y con peor grado histológico que los SPB espontáneos ( 61). En los SPB post-radioterapia se han descrito todas las variedades histológicas, pero la más frecuente es el histiocitoma fibroso maligno. Se han realizado muy pocos estudios para evaluar el riesgo de SPB según la dosis total de irradiación administrada. En el seguimiento a largo plazo de cánceres pediátricos, el 60% de los SPB se originaban dentro del campo de radioterapia y el riesgo era 50 veces mayor al esperado cuando los pacientes habían recibido dosis iguales o superiores a 50 Gy ( 62 ). También se ha sugerido que el nivel de riesgo de segundos tumores podía ser más bajo en pacientes tratados con megavoltaje que con ortovoltaje. Sin embargo la dosis total es más importante que la modalidad de radioterapia utilizada.

El Thorotrast (dióxido coloidal de Thorio) era un radioisótopo alfa emisor que se utilizaba para visualizar antiguamente el sistema vascular (63). Fue abandonado en 1955 cuando se conoció su relación causal con determinados tipos de cáncer, siendo el más frecuente el angiosarcoma hepático (63). El riesgo de desarrollar cáncer hepático, angiosarcoma y carcinoma, estaba relacionado con la dosis total recibida en el tejido hepático, siendo el 30% a los 40 años en el grupo que había recibido más de 20 cc ( = 30 rads por año) (63,64). El número de angiosarcomas inducidos por el thorotrast se incrementó en las décadas de los 70-80, debido al efecto acumulativo de los procedimientos diagnósticos con bajas dosis y a los prolongados tiempos de latencia (63-65). También se describieron diversos tipos histológicos de SPB en los granulomas secundarios a la inyección y/o extravasación del radiofármaco (65). La administración diagnóstica o terapéutica de otras sustancias radioactivas pueden inducir SPB en los lugares anatómicos cercanos a su depósito, describiéndose sarcomas laringeos después del tratamiento de hipertiroidismo con yodo-125, el cual liberaba mayores dosis extratiroideas de radiación ionizante que el yodo-131 (66).

 

1.2          Radiaciones no ionizantes.

En algunos estudios sobre la exposición a campos electromagnéticos de baja frecuencia y cáncer infantil se ha encontrado una asociación directa, aunque no significativa, entre los SPB y la mayor exposición domiciliaria a dichas radiaciones (67,68). En un estudio de cohortes sobre trabajadores electricistas potencialmente expuestos a las radiaciones electromagnéticas de baja frecuencia se evidenció un exceso de prevalencia de SPB superior al esperado (69). La explicación sugerida por los autores consiste en la inmunosupresión y disregulaciones hormonales ocasionadas por la modificación del ritmo circadiano de la melatonina (69). Estos hallazgos han sido documentados y reproducidos en animales de experimentación (68,69).

 

2     Exposiciones ocupacionales.

Los herbicidas derivados del ácido fenoxiacético, los clorofenoles y sus derivados, especialmente el 2,3,7,8 – tetradiclorodibenceno-para-dioxina (2,3,7,8 TCDD) o dioxina, han sido asociados a un mayor riesgo de SPB en poblaciones agrícolas, trabajadores de industrias manufactureras y de plásticos, áreas geográficas expuestas accidentalmente a fugas y entre los veteranos de la guerra del Vietnam (70-78). En Suecia, observaciones clínicas promovieron un estudio de casos controles donde se evidenció un riesgo 6 veces mayor de SPB asociado con la exposición ocupacional con ácido fenoxiacético y clorofenoles (74). Posteriormente otros estudios en diferentes países (Dinamarca, Escocia, Italia, Inglaterra, etc),  han encontrado una relación directa entre trabajadores agrícolas y forestales, tanto hombres como mujeres, expuestos a dichas sustancias tóxicas y el desarrollo de SPB(75). También se han documentado dichas relaciones en granjeros y trabajadores de industrias manufactureras del ácido fenoxiacético, clorofenoles y dioxinas (71-73). No obstante estos datos no han sido reproducidos en otros trabajos sobre poblaciones potencialmente expuestas (79,80). Las razones de la inconsistencia de resultados en los estudios de poblaciones expuestas a los herbicidas fenóxicos y sus contaminantes pueden ser debidas a: gran diversidad de los derivados fenóxicos (en EEUU predomina el uso agrícola del ácido 2,4-diclorofenoxiacético, mientras que en Suecia el principal herbicida es el 2-metil-4-clorofenoxiacético); extensión e intensidad de la exposición; definiciones variables respecto a los SPB; errores en la memoria al recordar los casos; susceptibilidad individual; insuficiente tiempo de latencia; etc (81). La realización de estudios con la metodología e infraestructura necesaria para resolver estas hipótesis son extremadamente difíciles por la complejidad de los parámetros poblacionales, industriales, ocupacionales, clínicos, biológicos, toxicológicos y evolutivos (82).

La relación entre la exposición a la dioxina y los SPB es más consistente. En un estudio en EEUU con más de 5.000 trabajadores se evidenció un riesgo tres veces mayor al esperado, incrementándose a nueve veces entre las personas con más de 1 años de exposición y con 20 o más años de latencia (83). En otro estudio de cohortes con más de 19.000 trabajadores de 10 países se encontró un riesgo seis veces mayor entre los 10-19 años de la exposición (84). También se ha descrito un mayor riesgo a desarrollar SPB entre las poblaciones expuestas a dioxinas como resultado de contaminaciones accidentales como las sucedidas en Seveso (Italia) y en Missouri (EEUU) (76,85).

Durante la guerra del Vietnam, las tropas norteamericanas utilizaron como exfoliente el herbicida “Agente Naranja” compuesto de un 50% por el 2,4,5 – T (ácido 2,4,5- Triclorofenoxiacético) y el restante 50% del 2,4-D (ácido 2,4 – Diclorofenoxiacético) (77). A pesar de las dificultades en la verificación de la exposición se ha encontrado un exceso de SPB entre los veteranos de guerra expuestos al herbicida (77, 78).

Otros pesticidas también han sido relacionados a un mayor riesgo de SPB, destacando los insecticidas inorgánicos arsenicales (especialmente con angiosarcomas hepáticos), los insecticidas clorohidrocarbonados, hexaclorobenceno y productos organoclorados (86-88). La exposición al cloruro de vinilo durante los procesos industriales de manufacturación de plásticos de cloruro de polivinilo también se asocia a un mayor riesgo de angiosarcomas hepáticos, precedidos por lesiones de fibrosis hepática (86). La existencia de lesiones hepáticas precursoras también se ha documentado en las exposiciones a compuestos inorgánicos arsenicales y al Thorotrast (63,65).

Aunque los mecanismos biológicos subyacentes a la asociación entre los SPB y las sustancias químicas que hemos comentado no están suficientemente aclarados, los datos disponibles sugieren que actuan alterando las señales bioquímicas de comunicación intercelular, las vías de replicación celular e inhibiendo la apoptosis (89).

Finalmente otros estudios de casos controles han relacionado los SPB con otras ocupaciones: trabajadores de mataderos, forestales y en la exposición al formalhehido (90-93). Respecto a los primeros discernir las posibles causas es muy difícil por la gran cantidad de exposiciones: manipulación de plásticos para envolver la carne; virus y otros organismos zoonóticos potencialmente oncogénicos; diversas sustancias químicas, incluyendo 2,4,6-triclorofenol, utilizadas para el pretratamiento del cuero a partir de la piel; etc (90).

 

3           FÁRMACOS.

La administración de medicamentos arsenicales inorgánicos, los esteroides androgénicos anabólicos y los compuestos estrogénicos, se han relacionado con el desarrollo posterior de angiosarcoma hepático (94-96).

En los supervivientes de cáncer la aparición de un SPB como segundo tumor es considerado como radiogénico independientemente de la utilización o no de la quimioterapia (60,61). No obstante existen algunas evidencias que sugieren una posible relación entre los SPB y algunas drogas antineoplásicas (97). En animales de experimentación las perfusiones regionales arteriales de doxorubicina incrementa el riesgo a desarrollar RMS en las zonas anatómicas regionales siendo el efecto dosis dependiente (98). En el linfoma de Hodgkin se ha encontrado una prevalencia superior a la esperada de presentar SPB después de la utilización exclusiva de poliquimioterapia (97). En estudios de cánceres secundarios en niños se ha observado un riesgo dos veces mayor a desarrollar SPB entre los pacientes que habían recibido quimioterapia alquilante más radioterapia en comparación a los que solo habían sido tratados con radiaciones ionizantes (19). Son necesarios más estudios para clasificar si los agentes alquilantes y la doxorubicina contribuyen al desarrollo de SPB secundarios (19,97).

La utilización de fármacos inmunosupresores en patologías distintas al cáncer y al trasplante, también incrementa el riesgo a desarrollar diversos tipos de SPB, especialmente el SK (99). El uso de antibióticos durante el periodo neonatal se asocia a un mayor riesgo de RMS pediátricos (100).

 

4           OTROS FACTORES MEDIOAMBIENTALES.

Algunas observaciones han intentado establecer una relación causal entre traumatismos y SPB, pero las evidencias disponibles sugieren que la injuria local solo descubre al tumor preexistente y quizás pueda acelerar su crecimiento (101). Se han descrito casos de SPB en las cicatrices quirúrgicas, de quemaduras y en la vecindad de prótesis metálicas para fijar fracturas o implantes óseos. Pero estudios epidemiológicos con grandes casuísticas no han encontrado un riesgo excesivo a presentar SPB o osteosarcomas después de artroplastia de cadera (106,107).

El riesgo de sarcoma de mama en mujeres con prótesis de silicona está siendo evaluado. La observación de la curva de incidencia para dicho tumor, que presenta un ligero incremento temporal, parece no establecer dicha relación. Pero dada la escasa incidencia de dicho tumor y la baja prevalencia de la exposición, el valor de dicha observación es muy limitado para evaluar la hipotética asociación (108).

La influencia de los factores dietéticos en estos tumores apenas ha sido estudiada (109). Un trabajo de casos controles sugería un riesgo mayor asociado al consumo elevado de productos lácteos y aceites de semillas, así como un riesgo menor con la ingesta abundante de cereales, pan y pastas (110). Otro trabajo encontró una mayor prevalencia de RMS pediátricos entre los consumidores de dietas con órganos de animales (hígado, sesos, lengua, molleja, etc) (51).

Algunos autores han observado una mayor prevalencia de SPB pediátricos en las familias con bajos niveles socioeconómicos (9,51). El uso del tabaco sin humo (mascado o aspirado) aumenta el riesgo a desarrollar SPB especialmente en el tracto gastrointestinal superior, aparato respiratorio y región cervico-facial (111). El tabaquismo activo o pasivo presenta un ligero incremento, no significativo, de presentar SPB, pero tras la utilización parental se ha descrito un mayor riesgo para desarrollar RMS infantil (51). La interacción entre el tabaquismo y la exposición ocupacional el 2,3,7,8-TCDD es sinergística respecto al riesgo de SPB (112). El consumo de marihuana y cocaína en períodos superiores a 12 meses previos al nacimiento, aumenta de 2 a 5 veces el riesgo a desarrollar RMS infantil, asociándose a malformaciones urogenitales y microcefalia (113).

 

PREVENCIÓN.

 

El conocimiento actual de los FR asociados a los SPB, aunque muy limitado, tiene implicaciones importantes para la prevención primaria y secundaria (diagnóstico precoz) de estos tumores (17-20). Las personas de mayor riesgo (exposiciones ambientales o terapéuticas a las radiaciones ionizantes, inmunosupresión primaria o secundaria, síndromes genéticos susceptibles, etc) necesitan, tras una una información comprensible y adecuada la instauración de vigilancia médica apropiada (19). El control evolutivo deberá incluir métodos de diagnóstico por imagen (ecografías y resonancias magnéticas) que eviten las radiaciones ionizantes, para monitorizar el diagnóstico precoz de los SPB y otros tumores asociados. Además de dichas radiaciones se evitará la exposición a compuestos químicos (herbicidas, dioxinas, cloruro de vinilo, etc) y el consumo de tabaco y otras drogas recreacionales (17,20). Estas recomendaciones también deben extenderse a todas las poblaciones pediátricas y adultas independientemente de sus FRs.

La comunidad científica debe esforzarse en diseñar y realizar estudios futuros para identificar otros FRs asociados a los SPB, ya que indudablemente aportarán nuevos datos a la biología, etiología y prevención del cáncer (114).


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TABLAS:

  Tabla I. Tumores Benignos y Malignos de partes blandas. (1-8)

 Tabla II. Subcategorías de los Sarcomas de Partes Blandas según la ICCC e incidencia por millón de habitantes según datos del SEER entre 1975-1995. (9,10)

Tabla III. Características moleculares y genéticas de los SPB. (1-3, 11-14)

Tabla IV. Diagnóstico diferencial de los SPB. (1, 5, 6, 15).

Tabla V. Factores de riesgo asociados a Sarcomas de partes blandas. 

TablaVI.Principales Síndromes Genéticos asociados a tumores de partes blandas. (21-28) 

TABLA VII.Principales características de los tumores asociados a síndromes genéticos. (22,23).

 

Tabla I. Tumores Benignos y Malignos de partes blandas. (1-8)

 TIPO TISULAR

TUMOR BENIGNO

TUMOR MALIGNO

Grasa

Lipoma  (Lipoblastoma)

Liposarcoma

Vasos

Linfáticos

Sanguíneos

 

Linfangioma

Hemangioma (Hemangioendoteliona)

                      (Hemangiopericitoma)      

 

 

Angiosarcoma

Fibroso

    Fibroma 

Cicatriz queloide (Fibromatosis)

Fibrosarcoma

Fibrohistiocítico

    Histiocitoma fibroso

Histiocitoma fibroso maligno

Músculo esquelético

Rabdomioma

Rabdomiosarcoma

Músculo liso

Leiomioma

Leiomiosarcoma

Tejido nervioso periférico

Neurofibroma

Neurilenmoma

Neurofibrosarcoma

Tumor neuroectodérmico primitivo periférico

Sinovial “like”

Sinovitis villonodular pigmentada

Sarcoma sinovial

Oseo

Miositis osificante

Osteosarcoma extraoseo

Condorcito

Condroma extraóseo

Condrosarcoma extraesquelético

Epitelial

¿?

Sarcoma epiteloide

Melanocítico

¿?

Sarcoma de cél. claras de tendones y aponeurosis

Miofibroblasto

Tumor miofibroblástico inflamatorio

Miofibrosarcoma

 Entre paréntesis variedades de tumores benignos pero con potencial agresividad local y excepcionalmente metastática.

 


Tabla II. Subcategorías de los Sarcomas de Partes Blandas según la ICCC e incidencia por millón de habitantes según datos del SEER entre 1975-1995. (9,10)

 

0-4.9 años

5-9.9 años

10-14.9 años

15-20 años

SPB (IX)

10.6

8.0

10.3

15.5

Rabdomiosarcoma (IXa)

6.4

4.4

3.1

3.6

-          Embrionario

-          Alveolar

-          Otros

4.4

0.8

1.2

2.7

0.8

0.9

1.6

0.6

0.9

1.8

0.8

0.9

Fibrosarcoma (IXb)

2.0

1.5

3.5

6.0

-          Fibrosarcoma

-          Fibrosarcoma infantil

-          Histiocitoma fibroso maligno

-          Dermatofibrosarcoma

-          Tumor de vaina nerviosa periférico maligno

0.3

0.7

0.4

 

0.2

0.2

0.3

0.0

0.4

 

0.5

0.2

0.5

0.0

0.7

 

1.2

0.8

1.1

0.0

1.7

 

1.9

1.7

Sarcoma de kaposi (IXc)

0

0.1

0

0.2

Restantes variedades especificadas (IXd)

1.3

1.3

2.5

4.0

-          Liposarcoma

-          Leiomiosarcoma

-          Mesenquimoma maligno

-          Sarcoma sinovial

-          Hemangioendotelioma maligno-hemangiosarcoma

-          Hemngiopericitoma maligno

-          Sarcoma alveolar

-          Condrosarcoma

-         Familia Ewing extraóseo

0.1

0.1

0.3

0.1

0.1

 

0.2

 

0.1

0.0

0.2

0.0

0.2

0.2

0.3

0.1

 

0.1

 

0.1

0.0

0.3

0.1

0.2

0.1

0.8

0.1

 

0.1

 

0.1

0.2

0.4

0.4

0.7

0.1

1.4

0.3

 

0.1

 

0.1

0.0

0.6

Variedades no especificadas ((IXe)

0.8

0.7

1.1

1.7

 SPB: Sarcomas de partes blandas. ICCC: International Classification of Childood Cancer. SEER: Surveillance Epidemiology and End Results. 


Tabla III. Características moleculares y genéticas de los SPB. (1-3, 11-14)

TIPO HISTOLÓGICO

ALTERACIÓN CROMÓSÓMICA

GENES AFECTADOS

RMS Embrionario

Hiperploidia y pérdida de heterozigosidad en el cromosoma 11p15

No descubierto en la banda p15 del cromosoma 11.

RMS Alveolar

t ( 2; 13 ) ó t ( 1;13 )

FKHR en cromosoma 13 y PAX 3 en cromosoma 2 ó PAX2 en cromosoma 1.

Fibrosarcoma infantil

t (12; 15)

TEL (ETV 6) en cromosoma 12 y MTRK3 (TRKC) en cromosoma 15.

Dermatofibrosarcoma protuberans

t (17;22)

PDGFB (Platelet-derived growth factor b-chain) en cromosoma 17 y COL 1A1(Collagen type 1 alpha 1) en cromosoma 22.

Tumor de vainas nerviosas periférico maligno *

Cromosoma 17

NF 1 (gen de la neurofibromatosis múltiple).

Sarcoma sinovial

t ( x; 18)

SYT en cromosoma 18.

SSX-1 en cromosoma x ó SSX-2 en cromosoma x.

Liposarcoma

t ( 12; 16)

FUS en cromosoma 16 y CHOP en cromosoma 12.

Condrosarcoma

t ( 9; 22)

EWS en cromosoma 22** y TEC en cromosoma 9.

Familia Ewing extraóseo y TNEP

t ( 11; 22)

EWS en cromosoma 22 y FL 1 en cromosoma 11.

Sarcoma alveolar

t ( x; 17)

No descubierto en el cromosoma 17 banda q25.

 * También conocido como Neurofibrosarcoma y Schwannoma maligno.** Es el mismo gen que está asociado al Sarcoma de Ewing.RMS: Rabdomiosarcoma.TNEP: Tumor neuroectodérmico periférico. 



 

 

Tabla IV.  Diagnóstico diferencial de los SPB. (1, 5, 6, 15).

      TUMOR

    INMUNIHISTOQUÍMICA

M.E.

ESTUDIO GENÉTICO

OTROS

      CÉLULAS REDONDAS

RMS

Desmina, Actina muscular, Myo D.

Filamentos gruesos y finos. Bandas Z.

Tabla III

PAS +

Reticulina +

Tumor Ewing y TNEP

CD 99, Sinaptofisina, Vimentina, ENE.

Depósitos de glucógeno. Ctiplasma primitivo. Gránulos neurosecretores.

Tabla III

PAS +

Reticulina -

Linfoma

CD 45, CD 45RO, CD 20. CD3, CD 43, CD 30.

Citoplasma indiferenciado. Ausencia de uniones intercelulares.

Burkitt: t(2; 8)

              t(8; 14)

               t(8; 22)

Anaplásico: t(2;5)

Citometría de flujo.

Cadenas de inmunoglobulinas  (IgH, Igk, Ig l).

Tumor desmoplásico

Vimentina, Citoqueratina, Desmina, Sineptofisina, CD57.

---------

t(11; 22) (p13; q12)

Estroma desmoplásico

Histiocitosis de células de Langerhans

S100, CD1a, Lectina.

Gránulos de Birbeck.

------

Presencia de eosinófilos

Neuroblastoma

ENE, Sinaptofisina, Tirosinhidroxilasa, Cromagramina débil.

Microtúbulos. Gránulos neurosecretores.

Delección cromosomas 1p.

Amplificación N-myc.

Ferritina

Catecolaminas

Diferenciación gangliónica

     CÉLULAS FUSIFORMES

Sarcoma sinovial

Citoqueratina, EMA.

Diferenciación epitelial.

Tabla III

 

Tumor maligno de vainas nerviosas

S100, CD 57, GFAP.

Cuerpos de Cuse. Lámina basal. Pseudomesaxones.

Cromosoma 17.

Gen- NF-1.

Antecedentes famililares de NF.

Estigmas cutáneas.

Fibrosarcoma y Miofibrosarcoma

Vimentina, Actina.

Vesículas pinecitóticas. Microfilamentos de actina. Gránulos de colágeno. Uniones fibronexas.

------

Células inflamatorias en el Tumor Miofibroblástico inflamatorio.

 

M.E.: Microscopía Electrónica.RMS: Rabdomiosarcoma.TNEP: Tumor neuroectodérmico periférico.ENE: Enolasa neuronal específica.



 

Tabla V. Factores de riesgo asociados a Sarcomas de partes blandas. 

A. FACTORES CONSTITUCIONALES.

1.       Lesiones benignas precursoras.

2.       Síndromes genéticos.

2.1.    Síndrome de Li-Fraumeni.

2.2.    Retinoblastoma.

2.3.    Neurofibromatosis tipo 1.

2.4.    Síndrome de Gadner.

2.5.    Otros síndromes.

3.       Inmunodeficiencias.

4.       Otros factores constitucionales. 

B. FACTORES MEDIOAMBIENTALES.

1.       Radiaciones.

1.1.    Radiaciones ionizantes.

1.2.    Radiaciones no ionizantes.

2.       Exposiciones ocupacionales.

3.       Fármacos.

4.       Otros factores medioambientales.

 


 

Tabla VI. Principales Síndromes Genéticos asociados a tumores de partes blandas. (21-28)

SÍNDROME

HERENCIA

GEN

MALIGNOS

BENIGNOS

Li – Fraumeni

AD

P53

RMS

---

Retinoblastoma

AD

RTB

RMS, FS

Lipomas

Neurfibromatosis tipo 1

AD

NF1

NFS, RMS, SI.

NF

Lipomas

Gardner

AD

APC

FS

Desmoides. Fibromatosis.

Gorlin (SNCB)

AD

PTC

FS, RMS.

Fibromas

Esclerosis Tuberosa

AD

TSC 1

TSC 2

RMS

Angiofibromas. Angiomiolipomas. Rabdomiomas. Fibromas.

Cowden (SHGM)

AD

PTEN

SI

Lipomas. Fibromas.

Carney

AD

---

Leiomiosarcoma

Mixomas, Leiomiomas.

Werner (PA)

AD

WRN

RMS, SI

---

Hidronefrosis Familiar

AR

---

Sarcoma renal

---

Fibromatosis congénita múltiple

AR

---

FS

Fibromas

Hemocromatosis genética

AR

---

Angiosarcoma

---

AD: Autosómico dominante. AR: Autosómico recesivo. RMS: Rabdomiosarcoma. FS: fibrosarcoma. NFS: Neurofibrosarcoma. SI: Sarcoma indiferenciado. SNCB: Síndrome nevoide de células basales. SHGM: Síndrome de hamartoma gingival múltiple. PA: Progeria adulta.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 Tabla VII.

Principales características de los tumores asociados a síndromes genéticos. (22,23).

1.       Desarrollo de un cancer en edad más temprana a la habitual para el tipo histológico, generalmente antes de los 40-45 años.

2.       Tumor multicéntrico en órganos únicos y bilateral uni o multicéntrico en órganos pares.

3.       Aparición de más de un tumor primario de cualquier tipo histológico (maligno o benigno) en la misma persona.

4.       Historia familiar de un cáncer del mismo tipo histológico en parientes de 1º y 2º grado.

5.       Alta frecuencia de cáncer de diversos tipos histológicos en miembros familiares.

6.       Desarrollo de cáncer en una persona o familia con rasgos dismórficos o anomalías genéticas.