FACTORES AMBIENTALES ASOCIADOS A CÁNCERES PEDIÁTRICOS
ENVIRONMENTAL FACTORS ASSOCIATED WITH PEDIATRIC CANCERS.
Josep Ferrís i Tortajada *, Júlia Garcia i Castell **, Juan A López
Andreu ***, Octavio Berbel Tornero ****.
Rev Esp Pediatr 1999;55:166-177.
Las neoplasias se originan por la combinación variable de dos tipos de determinantes, el genético o endógeno y el ambiental o exógeno (1,2). Globalmente los factores ambientales son los responsables del 98-99% de todos los cánceres y del 90-96% durante la época pediátrica (3,4). Los agentes cancerígenos medioambientales se clasifican en químicos, físicos y biológicos (4). Dependiendo de su concentración, periodo y tiempo de actuación producen una gran variedad de efectos patológicos, destacando las acciones tóxicas locales y sistémicas que se manifiestan a corto y medio plazo, y las acciones genotóxicas que se evidencian a largo plazo (1,4,5). La oncogénesis ( transformación de una célula normal en neoplásica ) es uno de los principales efectos genotóxicos (5). Es el resultado de: a) mutación de los protooncogenes que pasan a oncogenes activados, produciendo la proliferación celular o inhibiendo su muerte; y b) mutación que inactiva a los genes supresores tumorales que son los encargados de inhibir la proliferación y promocionar la muerte celular programada ( apoptosis ) (6,7). Los agentes cancerígenos necesitan largos periodos de latencia, desde 2-3 años hasta 3-4 décadas para desarrollar las neoplasias, influyendo al menos dos factores: a) la mayor o menor susceptibilidad genética para el cáncer; b) para que una célula normal se transforme en cancerosa se necesitan como mínimo de 5-6 mutaciones de los protooncogenes y genes supresores tumorales (6,7). Biológicamente las células humanas son “resistentes” ante las agresiones de los agentes oncogénicos, condicionando los largos periodos de latencia y que la mayoría de los cánceres se desarrollen durante el último tercio de la vida (1,4,8).
Los cánceres pediátricos, mayoritariamente, se desarrollan tras breves periodos de latencia ya que aproximadamente el 40% se presentan durante los primeros cuatro años de edad con casos diagnosticados al nacer e incluso intraútero (4,8). Estos hallazgos sugieren una mayor predisposición genética y la posibilidad de transmisión transgeneracional confirmada en los denominados cánceres familiares o hereditarios. La mayoría de autores asignan el 4-10 % de los tumores infantiles a los factores genéticos y como máximo el 15% (1,3,9). Los restantes casos son originados principalmente por los agentes cancerígenos ambientales y el corto periodo de latencia se explica por sus acciones preconcepcionales, transplacentarias y postnatales sobre tejidos celulares morfológica y funcionalmente inmaduros (6,10). En el presente trabajo pretendemos comentar y divulgar entre los pediatras los principales agentes cancerígenos asociados a las neoplasias pediátricas con la intención de mejorar la educación sanitaria de los padres y lograr una prevención más efectiva. Está basado en la búsqueda bibliográfica de los últimos 25 años obtenida del Medline y Cancerlit. Se han selecionado los artículos más interesantes y de sus referencias se han recuperado los más relevantes publicados previamente. Los factores ambientales más importantes que comentaremos seguidamente están expuestos en la tabla I.
La RI constituye el agente cancerígeno humano más extensamente estudiado, originando el 3% de todas las neoplasias (11-13). La RI es capaz de modificar la órbita de los electrones en los átomos y cambiar la estructura molecular de las células (12). Su acción sobre el ADN causa las mutaciones en los protooncogenes y genes supresores tumorales, iniciando la transformación maligna (11). Los factores más importantes que determinan la extensión y grado del daño biológico son: tipo de radiación, dosis total, fraccionamiento y distribución, sensibilidad de los diferentes tejidos expuestos y capacidad genética de reparar el daño del ADN (11,13). A continuación describiremos los diferentes periodos de exposición y los principales tipos de tumores asociados.
1. EXPOSICIÓN PRECONCEPCIONAL.
1.1.
Médica.
Diversos investigadores han encontrado que la exposición preconcepcional diagnóstica a RI se asocia a un mayor riesgo de leucemia aguda (LA) entre los descendientes (13,14). No está suficientemente desmostrado que la exposicion pélvica de ambos conyugues aumente el riesgo a desarrollar tumor de Wilms (TW) y Retinoblastoma (RB) entre sus hijos (15).
1.2. Ocupacional.
La exposición ocupacional materna y paterna ha sido relacionada a mayor frecuencia de LA y otros tumores sólidos como sarcomas y neoplasias del sistema nervioso central (SNC) (16,17). La hipótesis que explica esta asociación se basa en las mutaciones ocasionadas en las células germinales. Otros trabajos no han encontrado un mayor riesgo entre los descendientes (17). Estudios experimentales sugieren que exposiciones prolongadas a bajas dosis, como los trabajadores de instalaciones nucleares, producen menos mutuaciones que las exposiciones agudas a altas dosis como sucede en las explosiones nucleares (12). Estas últimas provocan mayoritariamente un efecto letal inmediato ( abrasivo ) y a corto-medio plazo ( ablación de los tejidos hematopoyéticos y epiteliales ), evitando el desarrollo tumoral. Los resultados definitivos de las explosiones atómicas de Hiroshima y Nagasaki evidencian que los humanos no son tan sensibles a los efectos cancerígenos de las RI como lo esperado por extrapolaciones de los datos de animales de experimentación (12,13). Los sistemas de reparación del ADN se afectan menos en las células humanas y pueden bloquear las mutaciones genéticas precancerosas.
2. EXPOSICIÓN TRANSPLACENTARIA.
Los
exámenes radiológicos a las mujeres embarazadas incrementa hasta un 50% la
probabilidad de LA linfoblástica (LLA) y mieloide (LMA), entre sus
descendientes, estando el riesgo directamente relacionado con el número de
exploraciones realizadas (18,19). También se han publicado mayores riesgos,
pero menos significativos que las LA, de otros cánceres: SNC, TW, RB,
neuroblastoma (NB), osteosarcoma(OTS) y linfomas (17-19). Otros autores no han
encontrado un mayor riesgo de NB y tumores del SNC, sugiriendo una posible
influencia de la condición clínica preexistente que justificaba el estudio
radiológico (17).
Estudios
comparativos de gemelos, antes de 1985, sometidos a RI para confirmar
gemeralidad y determinar la posición fetal, respecto a hermanos únicos,
encontraron un mayor riesgo de cánceres, principalmente LA entre los gemelos
(20,21). Estos datos se han obtenido después de eliminar otros factores que
potencialmente pueden confundir y alterar los resultados como: complicaciones
obstétricas, drogas durante el embarazo , infecciones, abortos y mortinatos
previos, duración del embarazo, edad materna, profesión y status socioeconómico
(21). La sustitución de las RI por otras técnicas obstétricas ha disminuído
muchísimo las exposiciones fetales, quedando sólo los casos aislados de
radiografias o gammagrafías realizadas en las primeras semanas de concepción
antes de conocer la madre su embarazo (13).
3.
EXPOSICIÓN POSTNATAL.
El
efecto cancerígeno de la irradiación postnatal está claramente establecido
(11,12,17,18). Principalmente existe un mayor riesgo de LA, seguido de cánceres
de tiroides, mama y SNC (18). La exposición a RI durante la época pediátrica
genera un riesgo mayor de cáncer que la misma exposición en edades
posteriores. La experiencia obtenida en los supervivientes de Hiroshima y
Nagasaki indica que la edad de exposición a la radiación determina el riesgo
subsiguiente de LA y otros cánceres, siendo mayor en la 1ª década de vida y
sobretodo en los primeros años (12). La dosis terapeútica de RI usadas en
enfermedades oncológicas y de otra índole también ha confirmado los
resultados comentados (11).
3.1. Radiación diagnóstica.
Los
hallazgos de una asociación entre RI diagnóstica y el mayor riesgo de cáncer
en niños depende fundamentalmente de la dosis total, siendo mayor tras
exposiciones radioscópicas y casi imperceptible en las técnicas radiográficas
actuales (17,18,21). No obstante como las dosis son acumulativas se deben de
extremar al máximo las indicaciones diagnósticas (17,21). Algunos autores han
encontrado un riesgo dos veces mayor del normal de desarrollar tumores del SNC
en niños expuestos a cinco o más ortopantomografías y radiografias de craneo
durante los últimos cinco años previos al diagnóstico (17).
3.2. Radiación Terapeútica no tumoral.
El mayor riesgo de cancer trás la radiación terapeútica por enfermedades no tumorales ha sido suficientemente evidenciado (12,18,21). Se ha sugerido que los antecedentes alérgicos o de infecciones de repetición aumentaría la suceptibilidad a los efectos leucemógenos de la RI terapeútica, pero hasta la actualidad la posible sinergia de estos factores no ha sido evaluada adecuadamente (12). El tratamiento con RI de la hipertrofia tímica incrementa hasta 100 veces el riesgo de cáncer de tiroides respecto al de la población no irradiada (21). El carcinoma se desarrolla después de los 20 años de edad, con relación directa a la dosis total recibida y con una incidencia de 2 a 1 a favor del sexo femenino. El tratamiento de la tinea capitis con RI incrementa entre 4 y 7 veces el riesgo a desarrollar LA y cánceres de SNC y cuello trás un promedio de 11 años y unos limites entre 3 y 21 respectivamente (21). También se encontró una relación directa con la dosis recibida y mayor incidencia entre mujeres tratadas antes de los 5 años de edad. El patrón de mortalidad fué bimodal con un primer pico debido a las LA entre los 3-5 años y un segundo por los tumores sólidos (meningiomas, astrocitomas, carcinoma de tiroides, sarcomas de partes blandas y OTS) alrededor de los 15-16 años (12,21) .
3.3. Radiación Terapeútica por tumores.
Los cánceres secundarios a la RI terapeútica de las neoplasias primarias infantiles también han sido ampliamente documentados y evidenciados (11,12,18,21,22). El 4-10 % de los tumores pediátricos son debidos a factores de predisposición genética y entre los supervivientes el riesgo a desarrollar segundas neoplasias es mayor (1,9). Exceptuando a estos cánceres familiares hereditarios, se ha demostrado convincentemente que el tratamiento administrado, incluyendo la RI, actua como factor independiente en el mayor riesgo de cánceres secundarios (11,12). También se ha demostrado que los factores genéticos interaccionan sinérgicamente con la RI para desarrollar las segundas neoplasias (13). Los efectos cancerígenos de la terapia con RI, independientemente de la edad de administración, se extienden durante toda la vida adulta, con mayor riesgo en el sexo femenimo (12,13). Los tumores primitivos con mayor probabilidad a desarrollar las segundas neoplasias son: RB, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, TW y linfoma de Hodgkin (12). Los cánceres secundarios más frecuentes son: LA, sarcomas óseos y de partes blandas, SNC y tiroides (12,13,22). También existe una relación directa causal con la dosis total recibida, con un riesgo de 2-3 veces mayor del habitual tras dosis bajas y llegando a 40 veces después de exposiciones superiores a 6000 rads (23).
3.4. Radiación post-ensayos nucleares.
Los estudios iniciales efectuados para valorar el efecto de los ensayos nucleares de EEUU en el sudeste de Utah durante las décadas 40 y 50, no aportaron datos concluyentes debido a las dificultades de estimación retrospectiva de los niveles de radiación individual y en las distintas áreas geográficas, así como la no identificación de otros factores de confusión (24) . No obstante, los datos obtenidos entre los mormones evidencian una mayor incidencia de muertes por LA en todos los segmentos poblacionales y especialmente en menores de 20 años antes de 1964 (25). Estudios más recientes han confirmado el riesgo mayor de LLA y LMA en niños expuestos a RI de explosiones nucleares con fines militares, llegando a ser de un 10% mayor entre los más expuestos (26).
3.5. Proximidad a centrales nucleares.
Los
datos publicados no son convincentes debido a la discordancia entre los
investigadores, diferente diseño de los estudios y a su interpretación
(12,21,27). Entre los factores a considerar
y cuantificar están los siguientes: exposición preconcepcional de los
padres, mayor polución ambiental secundaria a la industralización, radiaciones
no ionizantes de baja frecuencia, influencia del intercambio entre la población
autóctona con la inmigrante, status económico
y sociocultural, tabaquismo, alcohol y otras drogas, hábitos dietéticos
y prevalencia de virus oncogénicos (27,28). La International Agency for
Research on Cancer está coordinando un estudio multinacional para valorar estos
factores y obtener datos concluyentes tras el accidente nuclear de Chernobyl
(29).
3.6. Otras RI ambientales.
La radiación por partículas µ generada por la semidesintegración del gas radón induce mutaciones cancerígenas en las células humanas (30,31). En regiones con mayor concentración de gas radón se han documentado tasas más elevadas de mortalidad infantil, especialmente por LA (30).
1. RADIACION ULTRAVIOLETA A Y B (RUVA Y RUVB).
Multitud
de trabajos epidemiológicos y biológicos han demostrado el efecto
causal de ambas radiaciones, especialmente las RUVB, en el desarrollo de
diversos cánceres cutáneos: carcinoma basocelular, de células escamosas y
melanomas (32,33). Por ser un tema ampliamente tratado, sólo recordaremos que
la disminución progresiva de la capa de ozono incrementa sus
efectos bilógicos y cancerígenos. Antes de los 18 años se absorbe la
mitad de la dosis total esperable en una vida media y la exposición es
acumulativa, pues queda absorbida en la capa basal, sin afectarse por la
descamación continua de los estratos superficiales queratinizados (32).
2. RADIACIONES ELECTROMAGNETICAS DE BAJA FRECUENCIA (REBF).
En 1979 se publicó un mayor riesgo de LA y tumores del SNC en menores de 18 años expuestos en sus residencias a dosis altas de REBF (34). Estos datos estaban basados en registros de mortalidad obtenidos en Denver (EEUU) y eran estadísticamente significativos. Desde entonces se han descrito muchos trabajos con resultados contradictorios debido a las dificultades de diseño e interpretación de los datos (35). Actualmente se están realizando amplios estudios retrospectivos que probablemente contestarán las interrogantes planteadas con resultados concluyentes (36).
ULTRASONIDOS PRENATALES.
Las
técnicas diagnósticas con ultrasonidos fueron introducidas en la práctica
obstétrica en la década de los 70
y de forma rutinaria en los años 80, por lo que todavía existe una información
relativamente escasa sobre los efectos biológicos a largo plazo en las personas
expuestas intraútero (37,38). Aúnque algún estudio ha encontrado un riesgo 4
veces mayor de LA y 2 veces mayor de tumores sólidos después de la edad de 6 años
asociados a la exposición prenatal, la mayoría de los trabajos publicados no
evidencian mayor riesgo neoplásico relacionado con la exposición fetal ni
durante la época pediátrica (37,38).
1. EXPOSICIÓN PRENATAL.
Desde que en 1972 se publicó la asociación entre infección materna gestacional con el virus de la influenza y el mayor riesgo de LA infantil en los hijos expuestos intraútero (40), numerosos trabajos han apoyado la relación mientras otros no la han encontrado (41,42). Otros virus asociados a un mayor riesgo de LA han sido el grupo de los herpesvirus (varicela-zoster y citomegalovirus) y la rubeola (42). También se ha publicado que infecciones víricas del tracto genital, herpes simple (HS) y papilomavirus (PV), se asocian a un mayor riesgo de desarrollar TW en los hijos (15).
2. EXPOSICIÓN POSTNATAL.
Diversos trabajos han asociado la mayor frecuencia de infecciones víricas en el periodo perinatal y primera infancia con un mayor riesgo de cánceres pediátricos ( principalmente LLA y en menor proporción linfomas no-Hodgkin, hepatoblastomas y tumores de células germinales) (39,43,44). También han sido controvertidos los resultados obtenidos con la inmunización activa infantil y el menor riesgo de LLA (39,45).
Se ha publicado que los niños alimentados con lactancia materna más allá de los 6 meses presentan un riesgo significatívamente reducido de cáncer infantil, especialmente LLA y linfomas no-Hodgkin. La leche materna modula los mecanismos inmunológicos a medio y largo plazo, generando beneficios en las enfermedades secundarias a estados leves de inmunodeficiencia como pueden ser las neoplasias (46).
Los movimientos poblacionales han sido asociados a un mayor riesgo infeccioso y a una mayor incidencia de tumores infantiles, sobre todo LLA (47,48). El intercambio de los virus prevalentes entre las comunidades autóctonas e inmigradas desencadena el aumento de las infecciones. También se ha sugerido que cuando el medio ambiente infantil disminuye o retrasa la exposición a los agentes infecciosos habituales, especialmente víricos, puede incrementarse el riesgo de linfoma de Hodgkin a partir de los 15 años de edad (49).
Actualmente se considera que los virus son los agentes causales de un 15% de todas las neoplasias humanas y no existen datos específicos en la época pediátrica (50,51). Los virus oncogénicos representan un número pequeño del conjunto de los virus que infectan al hombre (50). Los mecanismos biológicos neoplásicos son diferentes de los infecciosos y aunque la mayoría de los contactos víricos tienen lugar en los primeros años de vida el periodo de latencia oncogénico es muy prolongado y la mayoría de los tumores aparecen en la época adulta. Durante las primeras dos décadas de vida, el virus de Epstein-Barr (VEB) se ha asociado al linfoma de Burkitt, la variedad L3 de LLA, al carcinoma nasofaríngeo y al linfoma de Hodgkin (51,52) . Los virus de la hepatitis B y C (VHB y VHC) también se han detectado en hepatocarcinomas infantiles y juveniles (53). Finalmente el PV se ha asociado con carcinomas de cérvix uterino intraepiteliales entre los 18-20 años en mujeres sexualmente activas desde los primeros meses de la pubertad (54).
Los factores víricos, específicos e inespecíficos, así como la influencia de la lactancia materna, en la etiopatogenia de las LLA infantiles se está investigando prospectivamente con datos epidemiológicos, clínicos , analíticos y técnicas genéticas de biología molecular (55).
1. EXPOSICIÓN PRENATAL.
1.1. Medicamentos.
En
animales de experimentación se ha demostrado que los fetos son más vulnerables
y susceptibles a diversos agentes químicos oncogénicos que los adultos (56).
Una reciente revisión de tumores neonatales asociados a drogas maternas
consumidas durante el embarazo encontraron las siguientes relaciones: a)
fenitoina con NB; b) antibióticos y LA; c) tratamiento hormonal y tumores
vasculares; d) paracetamol y sarcoma fusocelular ; e) paracetamol en combinación
con productos derivados del petroleo y hepatoblastomas; y f) clorhidrato de
diciclomina (antinauseoso) y teratomas (57). También se han publicado
asociaciones entre el uso de medicación antiemética gestacional y el mayor
riesgo de LMA, RB y tumores de SNC (astrocitomas) en los hijos (58-60). Otros
investigadores han relacionado la ingestión de fármacos
neuroactivos (sedantes, hipnóticos y anticomiciales) y el pentotal sódico
en la anestesia a un mayor riesgo de tumores del SNC. El óxido nitroso y la
administración prenatal de suplementos con oxígeno se asocia a una mayor
frecuencia de LA. Las drogas usadas para tratar infecciones gestacionales,
principalmente antibióticos, incrementan hasta tres veces el riesgo de cánceres
pediátricos como LLA, TW y del SNC aunque también puede influir el agente
infeccioso (61,62). El consumo de marihuana durante el embarazo se asocia a un
mayor riesgo de tumores del SNC y LMA (58,60).
Entre las hormonas maternas administradas a la madre gestante merece especial consideración el dietilestilbestrol, que antiguamente fué usado por los obstetras para prevenir y tratar las amenazas de aborto (10). En 1971 se publicó una fuerte asociación entre su uso y el desarrollo del adenocarcinoma vaginal de células claras en sus hijos, enfermedad rarísima en cualquier edad pero excepcional en mujeres jóvenes (63). Desde entonces está prohibido pero, a pesar de actuar prenatalmente, el máximo período de latencia publicado actualmente es de 42 años (64). El potencial efecto cancerígeno sobre los varones expuestos es contradictorio, con estudios que indican un mayor riesgo de tumores testiculares, no siendo obtenido en otros (63,64). El uso de hormonas sexuales, fundamentalmente anticonceptivos orales, tres meses antes o durante el embarazo ha sido asociado a un riesgo dos veces mayor de NB (65).
La administración de drogas para mantener el embarazo, incluyendo hormonas, medicamentos para tratar el aborto e inhibidores de las contraccciones uterinas se ha relacionado a un mayor riesgo de LA (66). Finalmente queremos resaltar que el uso materno de hormonas sexuales durante el embarazo no se ha asociado con ningún otro tipo de cáncer infantil (43,57,62).
1.2. Compuestos N-nitrosos.
El uso de drogas o la ingestión de alimentos con un elevado contenido en derivados nitrosos y nitrosaminas (incienso, humo tabáquico, cosméticos faciales, diuréticos, antihistamínicos y carne curada-ahumada) durante el embarazo, incrementa el riesgo de tumores del SNC, LLA, sarcomas de partes blandas y hepatoblastomas (60,61).
1.3. Otras sustancias químicas.
El consumo elevado de alcohol durante la gestación se asocia a un mayor riesgo de NB y LMA en los dos primeros años de edad (65,67). Otros factores de riesgo potencial para el NB son el uso de diuréticos, tintes capilares y analgésicos (65). Un mayor riesgo de TW se ha relacionado con tintes capilares, abuso de té e hipertensión gestacional (62).
2. EXPOSICIÓN POSTNATAL.
2.1. Barbitúricos.
Inicialmente
se publicó que los niños tratados con barbitúricos presentaban un riesgo dos
veces mayor de desarrollar tumores del SNC (68). La terapia barbitúrica en
epilepsias secundarias a tumores no diagnosticados constituía un factor de
confusión importante, no obstante exceptuando a dichos casos, aún persiste un
ligero incremento del riesgo tumoral (69).
2.2. Antibióticos.
El
uso de cloranfenicol en niños se asoció a toxicidad hematológica y mayor
riesgo de síndromes dismielopoyéticos y LMA (14). También se ha relacionado
menos convincentemente con sarcomas de partes blandas y OTS (39).
2.3.
Hormona de crecimiento (HC).
Inicialmente
se describieron casos aislados de LA entre niños tratados con HC (70) y
posteriormente su mayor disponibilidad ha alarmado a los médicos y población
general del posible efecto leucemógeno de la HC. Un trabajo publicado en 1988
sobre los casos ocurridos en USA, Europa, Japón y Australia desde 1959 encontró
un mayor riesgo de LA con un caso cada 2400 niños tratados con una duración
media de 10 años (71). Otro estudio internacional publicado en 1993 reveló que
los niños con deficiencia de HC que desarrollaron LA, síndromes preleucémicos
o histiocitosis, la mayoría de ellos presentaban previamente factores genéticos
o médicos asociados a un mayor riesgo de LA. Excluyendo a estos pacientes, la
incidencia observada no era significativamente mayor a la esperada entre la
población general (72). Otro estudio realizado en la evolución de 6284
receptores de HC entre 1963 y 1985 encontró a seis pacientes que desarrollaron
LA, riesgo dos veces mayor al
esperado. De los seis, cinco eran supervivientes de tumores del SNC y cuatro
presentaban antecedentes de radioterapia craneal (73). Por los datos comentados
podemos afirmar que no hay suficiente evidencia para implicar la HC como
factor cancerígeno independiente y que los pacientes oncológicos con déficit
hormonal se deben tratar con la HC.
2.4.
Quimioterápicos.
La
mayoría de las drogas quimioterápicas utilizadas contra el cáncer presentan
acciones genotóxicas mutagénicas y cancerígenas, ocasionando entre los
supervivientes las segundas neoplasias (74-77). Actúan como factor de riesgo
independiente pero sus efectos se incrementan con la radioterapia. Los cánceres pediátricos presentan una mayor
frecuencia de segundas neoplasias que los de adultos por su mejor pronóstico y
mayor expectativa de vida. Hay dos grupos de drogas que destacan sobre las
restantes como son las alquilantes y las inhibidoras de la topoisomerasa II
(enzima catalizadora de la abertura y replegado correcto de la estructura
molecular del ADN). Las alquilantes, especialmente la ciclofosfamida, tras un
periodo de latencia entre 3 a 10 años (límites 1 a 20) pueden desarrollar LA, predominando la LMA con
alteraciones genéticas en los cromosomas 5 y 7, y linfomas no-Hodgkin más
raramente (74,75). Las inhibidoras de la topoisomerasa II, especialmente etopósido
(VP-16) y tenipósido (VM-26), trás un breve periodo de latencia de 1 a
3 años, pueden desarrollar LMA con predominio de las variantes M4 y M5 con
alteraciones en el cromosoma 11 (q 22-23) afectando al reordenamiento del gen
MLL (76,77). El impacto leucemógeno depende de la dosis total acumulada y del
esquema periódico de administración (se incrementa con 1 o 2 dosis semanales y
disminuye al espaciarse más de 2 semanas) (77).
2.5.
Vitamina K.
En
1990 se publicó en Inglaterra un estudio de cohorte con casuística
relativamente escasa, donde se encontraba un riesgo mayor de dos veces el
esperado de cánceres pediátricos asociados a drogas administradas durante el
periodo neonatal (78). Entre las medicaciones, aparentemente seguras y sin
efectos genotóxicos conocidos, la más común era la vitamina K. En un estudio
posterior se analizó el riesgo asociado a la vitamina K, droga rutinariamente
administrada a los recien nacidos para prevenir la enfermedad hemorrágica
y sólo los niños que la recibieron por vía intramuscular tenían un
riesgo dos veces mayor de cáncer, siendo más evidente para la LA que para los
tumores sólidos
(79). La administración oral de vitamina K no se asoció a mayor riesgo de cánceres.
Recientemente diversos ensayos nacionales a gran escala realizados en Dinamarca
y USA no encuentran un mayor riesgo
de cánceres
pediátricos
asociados al uso intramuscular de vitamina K (80,81).
2.6.
Pesticidas.
El efecto cancerígeno de la exposicón a pesticidas en niños ha sido valorado en algunos trabajos. Un mayor riesgo de tumores del SNC, NB, sarcomas de partes blandas y TW ha sido encontrado por unos autores pero no por otros (43,62,82,83). Los futuros trabajos sobre la influencia de pesticidas en los cánceres pediátricos deben superar el principal inconveniente de los actuales, realizando una medición cuantitativa de la exposición, duración de la misma e individualización de las sustancias químicas implicadas, datos muy difíciles de obtener en los estudios epidemiológicos (82,83).
1. DIETA PRENATAL.
La relación de la dieta materna durante el embarazo con el riesgo de cánceres pediátricos, ha sido analizada en escasos estudios, sugiriéndose la acción de los componentes nitrosados/nitrosos especialmente en carnes. Inicialmente un trabajo encontró un mayor riesgo de tumores del SNC con la ingesta materna gestacional de tocino, jamón, salchichón, perritos calientes, salami y otros embutidos (61). Otros investigadores han encontrado una asociación entre ingesta elevada de carnes curadas y ahumadas y un mayor riesgo de gliomas astrocíticos, astrocitoma y LA (60,84-86). Un estudio no evidenció relación directa entre tumor neuroectodérmico primitivo del SNC y el consumo de carnes curadas, pero sí un menor riesgo asociado a la ingesta elevada de vegetales y frutas (85). La alimentación con alto contenido en frutas, verduras, cereales y legumbres, así como la administración de suplementos de vitamina A, C,E, y ácido fólico, se asocian a un riesgo menor de tumores de SNC y RB (59,87).
2. DIETA POSTNATAL.
A las vitaminas, especialmente las liposolubles, se les atribuye un efecto protector contra los cánceres pediátricos. El uso durante largos periodos de tiempo (>1 año) de aceite de hígado de bacalao, fórmula que contiene altas concentraciones de vitamina A y D, reduce el riesgo de LA en niños hasta un 60-70% (14). Experimentalmente hay evidencias para dar soporte al papel anticancerígeno de las vitaminas A y D, pero son necesarias investigaciones epidemiológicas y biológicas adicionales para confirmar estos hallazgos (88). La ingesta alta de frutas y zumos ha sido relacionada a un efecto protector en tumores del SNC en algunos estudios pero no en otros (89). Se ha descrito que el consumo infantil elevado de perritos calientes y hamburguesas aumenta el riesgo de tumores de SNC, pero no se han analizado ni separado todos los factores potencialmente generadores de confusión (86).
Desde
que en 1986 se publicó que el consumo materno de 10 o más cigarríllos por día
durante el embarazo incrementaba un 30% el riesgo de cáncer en los
descendientes (90), diversos estudios epidemiológicos han encontrado un aumento
de sarcomas de Ewing, NB, tumores del SNC, linfomas y LA en los hijos expuestos
al tabaquismo materno gestacional (91,92). El consumo paterno prenatal también
actua como factor de riesgo independiente del tabaquismo materno (92). Otros
trabajos con mayores limitaciones epidemiológicas no han encontrado un mayor
riesgo (91,92).
En
los países industrializados se calcula que el 5-10% de la mortalidad por cáncer
es secundaria a la exposición ocupacional de las personas a los diversos
agentes químicos y físicos cancerígenos (93,94). La mayoría de estos
factores se han podido identificar gracias a los estudios epidemiológicos
realizados entre los profesionales expuestos (94-97). Hipotéticamente los
agentes cancerígenos pueden afectar a las células germinales de los
progenitores y actuar transplacentariamente incrementando el riesgo neoplásico
en la edad pediátrica (10,56,90,92).
Numerosos
estudios han investigado la asociación entre ocupación parental y el riesgo de
cáncer en los hijos (97-109). Diversas limitaciones metodológicas dificultan
la correcta interpretación y la validez científica de los resultados. Entre
las más importantes destacan: inclusiones de amplias categorías de empleos;
exposiciones indirectas obtenidas de estudios sobre higiene laboral e
industrial; variabilidad de la exposición a un mismo agente entre las mismas
profesiones; datos obtenidos en registros matrimoniales, partidas de nacimientos
y de defunciones; no constar la exposición respecto al periodo gestacional;
falta de cuantificación temporal y
total del tóxico analizado; y la identificación de los restantes factores de
riesgo que hipotéticamente pueden influir en los resultados. Estas limitaciones
han generado hallazgos discrepantes, no obstante comentaremos aquellas
ocupaciones que sugieren una relación más convincente
y consistente (93,95,97-109).
1. PROFESIONES PATERNAS.
1.1. Exposición a hidrocarburos.
Desde que en 1974 se describió la primera asociación entre trabajo paternal con hidrocarburos y la mayor mortalidad por cáncer en sus hijos (98), se ha prestado gran atención a detectar las profesiones de mayor riesgo (99-102). Las más importantes están expuestas en la tabla II (97-102). Los tumores más frecuentemente encontrados han sido LLA, LMA, SNC, TW y hepatoblastoma.
1.2.
Exposición a metales.
En
1979 se publicó que el empleo paterno con exposiciones a plomo incrementaba el
riesgo de TW en sus hijos (103). Las principales profesiones y ocupaciones con
exposiciones a metales están enumeradas en la tabla III (99-102, 104). En
algunas de ellas hay una exposición combinada a hidrocarburos. Los tumores
asociados son el TW, tumores del SNC, LMA y hepatoblastoma.
También se ha encontrado mayor incidencia que la esperada de tumores sólidos
infantiles entre residentes cerca de fundiciones de metales pesados (105).
1.3.
Exposición a radiaciones.
El
trabajo, inicialmente publicado en 1990, que asociaba la exposición paternal
preconcepcional a RI con un mayor riesgo de cancer en sus hijos (16), ha sido
apoyado por otros posteriores (17,19,99-102). Las neoplasias más frecuentes han
sido la LMA y la LLA. La hipótesis más aceptada que explica estas asociaciones
está basada en las mutaciones radioinducidas en los espermatozoides, pero no es
válida para el mayor riesgo de LA encontrado tras exposiciones paternas
solamente durante periodo
gestacional (106).
1.4.
Otras exposiciones paternas.
Diversas ocupaciones relacionadas con exposiciones a radiaciones electromagnéticas de baja frecuencia ( tabla IV ) se han asociado a mayor riesgo de tumores del SNC y NB en sus hijos (107,108). También se ha encontrado una mayor incidencia global de otras neoplasias infantiles entre hijos de padres trabajando en las ocupaciones descritas en la tabla IV (100,101,104) .
2. PROFESIONES MATERNAS.
Las
ocupaciones maternas, paradójicamente por su mayor influencia gestacional, han
sido objeto de menor atención que las paternas (93,97). Los resultados también
han sido controvertidos por las mismas limitaciones expuestas anteriormente. Las
profesiones que han evidenciado un mayor riesgo están reflejadas en la tabla V
( 99-102,104,106,108,109). Entre los tumores asociados los más frecuentes han
sido: tumores del SNC, LLA, LMA, TW, OTS y sarcomas de partes blandas.
1. Los agentes cancerígenos ambientales (físicos, químicos y biológicos) se asocian a la mayoría de las neoplasias pediátricas.
2.
Las acciones, aisladas o combinadas, preconcepcionales, transplacentarias y
postnatales de los agentes cancerígenos condicionan el corto periodo de
latencia de los cánceres infantiles.
3.
Mínimas diferencias metodológicas en los trabajos epidemiológicos ocasionan
resultados contradictorios en la identificación y estimación de riesgo de los
agentes cancerígenos.
4.
A pesar de la controversia suscitada, diversos factores ambientales
físicos (RI y RUVB y RUVA), químicos
(dietilestilbestrol y quimioterápicos) y biológicos (VHB, VHC,
VEB y PV
) se consideran como cancerígenos seguros pediátricos. Otros factores y
condiciones (viriasis inespecíficas pre y postnatales, diversos medicamentos,
compuestos N-nitrosos, pesticidas, tabaquismo y profesiones parentales expuestas
a hidrocarburos y metales) son considerados como probables cancerígenos pediátricos.
5.
Por las dificultades metodológicas en diseñar estudios prospectivos que
permitan detectar incrementos en condiciones que ocurren con una baja incidencia
poblacional basal, los interrogantes de los riesgos de cáncer pediátrico
asociados a los agentes cancerígenos ambientales continuarán siendo
controvertidos.
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TABLA I.
Principales factores cancerígenos ambientales
--------------------------------------------------------------------------------------------------------
*
Radiación Ionizante.
1. Exposición preconcepcional
2. Exposición transplacentaria
3. Exposición postnatal
*
Radiación no Ionizante.
1. Radiaciones ultravioletas A y B
2. Radiaciones electromagnéticas de baja frecuencia
*
Ultrasonidos Prenatales.
*
Infecciones Víricas.
1. Exposición prenatal
2. Exposición postnatal
*
Drogas.
1. Exposición prenatal
2. Exposición postnatal
*
Dieta
1. Exposición prenatal
2. Exposición postnatal
*
Tabaquismo Parental.
*
Ocupaciones Parentales.
1. Profesiones paternas.
1.1. Exposición a hidrocarburos
1.2. Exposición a metales
1 3. Exposición a radiaciones
1 4. Otras exposiciones paternas
2. Profesiones maternas
--------------------------------------------------------------------------------------------------------
TABLA II.
Ocupaciones relacionadas con la exposición a hidrocarburos.
-------------------------------------------------------------------------------------------------------
1.
Empleados de gasolineras.
2.
Mecánicos de vehículos a motor.
3.
Conductores de máquinas
4.
Mineros.
5.
Pintores.
6.
Limpiadores.
7.
Tintoreros.
8.
Taladores.
9.
Empleados de estaciones de gas.
10.
Técnicos en mantenimiento
de aviones
11.
Soldadores.
12.
Empleados de lavanderías.
13.
Manipuladores de solventes
clorinados, metilcetonas, benceno.
14.
Manipuladores de aceites
industriales.
15.
Trabajadores en extracción y refinería de petróleo, carbones, brea,
creosote y alquitrán.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------
TABLA III.
Ocupaciones relacionadas con la exposición a metales.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------
1.
Conductores.
2.
Mecánicos de vehículos a motor.
3.
Empleados en gasolineras.
4.
Soldadores.
5.
Metalúrgicos.
6.
Trabajadores de manufactorías de hierro.
7.
Maquinistas.
8.
Forjadores.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------
TABLA IV.
Otras ocupaciones paternas de riesgo.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------
1.
Radiaciones electromagnéticas de baja frecuencia:
- Electricistas.
- Trabajadores electrónicos.
- Instaladores de líneas de alta tensión.
- Trabajadores de
centrales térmicas y eléctricas.
- Reparadores de electrodomésticos.
2.
Explotaciones agrícolas a gran escala.
3.
Exposición ocupacional a pesticidas.
4.
Industria del papel y pasta de celulosa.
5.
Sanitarios.
6.
Exposiciones al polvo de la madera.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------
TABLA V.
Profesiones y ocupaciones maternas
de riesgo.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------
1.
Exposición a sustancias químicas (benceno, petróleo, pinturas, tintes
y colorantes).
2.
Radiaciones ionizantes y no ionizantes.
3.
Metales pesados.
4.
Industrias sanitarias.
5.
Farmacéuticas.
6.
Médicas.
7.
Odontólogas.
8.
Peluqueras.
9.
Exposición a serrín, hollín y otros polvos orgánicos.
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